2014年11月20日木曜日

あなたの脂肪肝が肝炎へ

Although bacterial endotoxin, such as lipopolysaccharide (LPS), plays a key role in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH), detailed mechanisms of this pathogenesis remain unclear. Here, we demonstrate that upregulation of CD14 by leptin-mediated signaling is critical to hyperreactivity against endotoxin during NASH progression. Upregulation of CD14 in Kupffer cells and hyperreactivity against low-dose LPS were observed in high-fat diet (HFD)-induced steatosis mice, but not chow-fed-control mice. Hyperresponsivity against low-dose LPS led to accelerated NASH progression, including liver inflammation and fibrosis. Administering leptin in chow-fed mice caused increased hepatic expression of CD14 via STAT3 signaling, resulting in hyperreactivity against low-dose LPS without steatosis. In contrast, a marked decrease in hepatic CD14 expression was observed in leptin-deficient ob/ob mice, despite severe steatosis. Our results indicate that obesity-induced leptin plays a crucial role in NASH progression via enhanced responsivity to endotoxin, and we propose a mechanism of bacteria-mediated progression of NASH.

脂肪肝から脂肪肝炎になるメカニズムは、ウイルスでもなくアルコールでもないことから肥満・過食・運動不足などに加え、未解明のメカニズムによるものと考 えられています。近年脂肪肝炎の発症には肥満により腸内細菌が肝臓に侵入して細菌毒素に暴露された肝臓が炎症をおこして慢性肝炎になると考えられるように なってきました。我々はNASH患者を診て、自覚症状もなく、腸に異常も無いのに肝臓に腸内細菌が肝炎を起こすほど多量に侵入するとは到底考えにくいと考 え、逆に肥満による脂肪肝おいては腸から侵入してくるごくごく微量の細菌に対して過剰反応をするのではないかと仮説を立てて動物モデルで検討をするに至り ました。健康な肝臓では腸内から侵入してくるごくわずかの細菌毒素に関しては無反応で炎症をおこすことはないが、肥満状態では脂肪組織からホルモンの一種であるレ プチンが多量に分泌され、肝臓のクッパー細胞(Kupffer細胞)上に転写因子の一種STAT3活性化を介して細菌内毒素(endotoxin)の共受 容体CD14の発現を亢進させます。この結果肥満状態では通常は炎症をおこさないごくわずかの細菌毒素に対してCD14により過剰反応をきたし Kupffer細胞は活性して炎症性サイトカインを産生し肝炎を発症

http://www.yokohama-cu.ac.jp/univ/pr/press/120704_amedrc.html

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